清初，居住在我国西北方的蒙古族分为三大部，即漠南蒙古、漠北喀尔咯蒙古、漠西厄鲁特蒙古。漠南蒙古于清入关前，即已归服于清朝。漠北喀尔喀蒙古下分札萨克图、土谢图、车臣三部。漠西厄鲁特蒙古部，明朝初期称瓦剌，明末清初时称为厄鲁特，居住在巴尔喀什湖以东、以南一带。厄鲁特蒙古又分为四大部：游牧于巴尔喀什湖以东、天山以北、伊犁河流域的称准噶尔部;游牧于乌鲁木齐附近地区的称和硕特部;游牧于额尔齐斯河沿岸的为杜尔伯特部;游牧于塔尔巴哈台附近地区的称土尔扈特部。明末崇祯初年，土尔扈特部因受准噶尔部的排挤和袭扰，其部5 万余帐离开塔尔巴哈台原牧区，向西远徙到额济勒河(今伏尔加河)流域游牧。之后，和硕特部也因为与准噶尔部发生冲突，离开乌鲁木齐地区原牧地，向东南移牧青海一带。而杜尔伯特部尽管也受到准噶尔部的控制，但因其与准噶尔部是同族关系，所以仍然共牧于阿尔泰地区。
清初，漠西厄鲁特蒙古各部也先后遣使来贡，所以，清朝政府认为“厄鲁特、喀尔喀向来归化，职贡有年”。但是，噶尔丹夺得准噶尔部的统治权后，不断地扩张其势力，攻掠邻部，跃居四部总汗，严重威胁漠北喀尔喀蒙古和西北地区。
噶尔丹如此有恃无恐，与沙皇俄国的怂恿和支持，密切相关。从康熙十三年到康熙二十二年(1674—1683)间，噶尔丹几乎每年都派人与沙皇俄国相勾结，并“企图同俄国订立军事同盟和求得俄国给予‘军队和枪炮’的援助”。噶尔丹出兵喀尔喀蒙古时，正是喀尔喀蒙古土谢图汗率领蒙古军民抗击沙俄侵略者并包围了沙俄军队于色楞格斯城堡内的关键时刻。结果由于噶尔丹从西面向喀尔喀部发动进攻，使其腹背受敌，迫使土谢图汗只得撤退包围沙俄侵略者的军队，噶尔丹替沙俄侵略者解了围。
从噶尔丹军队大兵压境之际，土谢图汗便率领喀尔喀蒙古军进行了坚决的抵抗。在鄂罗会诺尔，双方“鏖战三日”，但终因寡不敌众，遭到失败。沙俄侵略者趁机引诱喀尔喀蒙古投降沙俄。在这关键时刻，喀尔喀蒙古宗教首领哲布尊巴丹，拒绝沙俄的诱降，毅然率领喀尔喀三部蒙古军民数十万人南下内徙。由于喀尔喀蒙古系“尽弃部落牲畜而来，虽少有所携，难以自存”，康熙皇帝派专使尚书阿喇尼等前往探望，并下令开归化城、张家口、独石口、喜峰口、古北口、杀虎口等处粮仓，赈济喀尔喀三部蒙古，妥善安插他们在内蒙古北部“水草俱佳”的科尔沁牧区居住放牧。
康熙二十九年(1690)五月，玄烨得知“噶尔丹将借兵鄂罗斯(俄罗斯)”，立即传谕在北京的俄国使臣吉里古里、伊法尼齐：“噶尔丹迫于内乱，食尽无归，内向行劫，今仍扬言会汝兵同侵喀尔喀，喀尔喀已归顺本朝，倘误信其言，是负信誓而开兵端也”。既揭露了噶尔丹勾结沙俄的无耻行经，又警告了沙皇俄国。但噶尔丹仍一意孤行，遂于康熙二十九年六月，率军两万，以追击喀尔喀蒙古为名，大举南犯，深入漠南蒙古乌珠穆沁一带。由于理藩院尚书阿喇尼等“违命轻战”，以至清军初战失利，噶尔丹军队得以乘势渡过西拉木伦河，深入到距北京仅700 里的乌兰布通(今内蒙昭乌达盟克什克腾旗南境)。
对于噶尔丹与喀尔喀蒙古的矛盾。康熙皇帝曾竭尽全力进行调解，但噶尔丹仍然在沙俄的怂恿和支持下，大举进攻。为了巩固北部边疆，康熙皇帝三次亲自出征，组织和指挥清军平定噶尔丹，最后迫使势穷力蹙、走投无路的噶尔丹于康熙三十六年(1697)三月十三日“饮药自尽”。其属下300 余户携带噶尔丹尸骸及其女儿钟齐海前来投降清朝。
逐准安藏康熙三十六年(1697)，噶尔丹死后，清廷因策妄阿拉布坦助剿其叔噶尔丹有功，承认策妄阿拉布坦为准噶尔汗，统治阿尔泰山以西地方。但策妄阿拉布坦对清廷“貌恭顺，怀不靖志”，又逐渐走噶尔丹的老路。康熙三十八年(1699)，策妄阿拉布坦率兵占据了哈萨克草原南部，并乘土尔扈特部内讧之机，吞并了前往雅梅什湖一带游牧的土尔特部首领阿玉奇儿子散札克所属一万五千余户人口，还切断土尔扈特与清廷的联系，截留土尔扈特部前往清廷的使者，抢夺贡物，断绝贡道。此外，策妄阿拉布坦又出兵攻打南疆回城喀什噶尔，用武力控制南疆回部六城。总之，在不长时间，策妄阿拉布坦的军事力量已经控制了整个天山南北，并将其扩张的矛头指向西藏。
康熙五十五年(1716)，策妄阿拉布坦开始入侵西藏，十一月，派策另敦多卜率领六千精兵启程，为了掩人耳目，防止清廷和西藏方面发觉，他选择了一条人迹罕至的道路，军队“涉险冒瘴，昼伏夜行”，于康熙五十六年(1717)七月到达藏北纳克产地区，然后经腾格里海直趋达木。管理西藏事务的拉藏汗对于准噶尔军的突然到来毫无准备，仓促招募军队迎战。到当年十月底，准噶尔军队攻占了拉萨，将拉萨古城洗劫一空，举世闻名的布达拉宫也遭到严重破坏。他们杀死了拉藏汗，组织了一个听命于准噶尔的傀儡政权。他们对于西藏各教派的广大人民进行前所未有的残酷迫害。
西藏的拉藏汗政权是得到清廷承认的，拉藏汗也是由清廷委任而管理西藏事务的，所以清廷对于西藏事务十分关注。由于西藏地处西部边陲，路途遥远，信息传递很慢，所以清廷未能及时得到准噶尔军入藏的准确消息。康熙五十六年七月，将军富宁安首先向清廷报告了准兵入藏的实情，请求朝廷“速发救兵”。康熙帝为了安定西藏，遣军进击，驱逐了准兵，使西藏地区得到安宁。
平定阿睦尔撒纳叛乱乾隆年间，辉特汗阿睦尔撒纳与准噶尔汗达瓦齐为争夺厄鲁特四部的统治权互相残杀，阿睦尔撒纳兵败，不得已率所属2 万多人归顺清廷。达瓦齐贪婪残暴，到处攻城掠地，遭到厄鲁特四部人民的反对。为了解决这一问题，乾隆二十年(1755)，清政府派班第为定北将军，阿睦尔撒纳为定边左副将军为一路，另命永常为定西将军为一路，进军伊犁。准噶尔部台吉、宰桑纷纷归降，达瓦齐见大势已去，率军逃往格登鄂拉。清兵两路追击，达瓦齐被迫逃往南疆，后被维吾尔族军民捉获，送至清廷。
阿睦尔撒纳是在势穷力竭的情况下投归清王朝的，他的野心不仅要攫取准噶尔部汗位，而且要做漠西厄鲁特蒙古的“四部总台吉，专制西域”。因此，尽管清廷晋封他为双亲王，给予双倍俸禄，亦不能遏止其野心。于是，乾隆二十年(1755)阿睦尔撒纳在伊犁公开发动叛乱。
阿睦尔撒纳的叛乱，使清军措手不及，驻守伊犁的定北将军班第兵败自杀。不久，喀尔喀蒙古的青滚杂卜郡王亦起兵叛清。西北边疆一时变乱四起。乾隆帝采取各个击破的策略，先派军队平定了喀尔喀蒙古青滚杂卜的叛乱，然后西向平定阿睦尔撒纳叛乱，经过一年多的战争，清军进驻伊犁。叛军头目阿睦尔撤纳早与沙皇俄国相勾结，兵败后投奔沙俄。清廷认为“俄罗斯既已收留叛贼，必且抚而用之”，事后必然是西北边陲不得安宁的祸根，因此通过理藩院一再通牒沙俄，将阿睦尔撒纳送回。沙俄托辞推诿，不予交回。直到阿睦尔撒纳患天花病死之后，在清廷的强硬交涉下，沙俄才不得不把阿睦尔撒纳的尸体送交清朝政府。
从康熙二十九年(1690)噶尔丹进攻开始，中经策妄阿拉布坦侵藏，到乾隆二十二年(1757)阿睦尔撒纳叛乱失败为止，历经康熙、雍正、乾隆三朝，前后67 年。清廷为了平定准部，不断用兵西北，耗费了大量人力和物力，增加了人民的负担，但对准噶尔部的平定，有利于多民族国家的统一，巩固了清朝政府对西北边疆地区的统治，打击了沙皇俄国的侵略势力。
定乱安回乾隆二十二年(1757)，天山南路维吾尔族上层首领波罗尼都、霍集占，即所谓大小和卓兄弟发动叛乱，史称大小和卓叛乱。
康熙十年(1671)，准噶尔汗噶尔丹出兵占领了天山南路，将当地的“回部”(维吾尔族)首领阿布都什特扣押到伊犁，并对当地的维吾尔族人民实行残酷的政治压迫和经济剥削。康熙三十五年(1696)，噶尔丹被清廷击败，阿布都什特得以解脱，清廷护送其返归南疆叶尔羌，管辖南疆“回部”事务。阿布都什特死后，其子玛罕木特继位，因欲极力摆脱准噶尔部的控制，被准噶尔汗策妄阿喇布坦俘劫到伊犁，并禁锢起来。玛罕木特长子波罗尼都，次子霍集占也同时被押解伊犁禁锢。乾隆二十年(1755)清军打败达瓦齐，占领伊犁，波罗尼都、霍集占兄弟同时获释。清廷将波罗尼都送回南疆叶尔羌，继续管辖“回部”事务，而留霍集占于伊犁，管辖伊犁地区的维吾尔族事务。阿睦尔撒纳在伊犁发动叛乱时，霍集占助纣为虐，参与叛乱。清廷迅速平定阿睦尔撒纳叛乱，霍集占逃亡南疆，投奔其兄波罗尼都。
波罗尼都自返归南疆叶尔羌后，与清廷一直保持密切关系，一切“听候大皇帝谕旨”。但霍集占逃归南疆后，以“准噶尔已灭，近地并无强邻，收罗各城，可以自立”煽惑波罗尼都。在霍集占的蛊惑之下，波罗尼都终于赞同其弟之议，杀害了清廷派往南疆库车执行招抚使命的副都统阿敏道，于乾隆二十二年(1757)兴兵作乱，欲图独据回疆。
清廷得悉霍集占兄弟叛乱后，于乾隆二十三年(1758)五月，以都统雅尔哈善为靖逆将军，率领清军以及维吾尔族阿奇木伯克鄂对所统领的维族士兵1 万余人，由吐鲁番出发前往镇压。战争开始，大小和卓曾迷惑了数十万维吾尔族群众参与其中，但霍集占叛乱破坏了当时南疆刚刚安定的局面，把维吾尔族人民又重新推入水深火热之中，所以很快大批维吾尔族伯克、人民纷纷逃离叛军大小和卓，归顺清帝。清军占库车时，霍集占弟兄逃至阿克苏和乌什，当地维吾尔族首领闭城不纳，只好又返叶尔羌，波罗尼都则占喀什噶尔，互成犄角之势。清廷调定边将军兆惠率军南下，先攻叶尔羌。由于清军长途跋涉，兵员又处于劣势，致使兆惠所率的三四千士卒被回军包围在叶尔羌城东黑水营达三个月之久。乾隆二十四年(1759)初，清定边右副将军富德所率援军到达，方解黑水营之围。是年六月，清军分两路出击，兆惠率军由乌什取喀什噶尔，富德率军由和阗取叶尔羌。在清军的强大攻势之下，霍集占兄弟弃城夺路西窜，部属纷纷归降，最后在伊西洱库河谷叛军几乎全部被歼。霍集占弟兄逃入巴达克山部，为其首领擒杀，后献尸清廷。大小和卓叛乱被彻底平定。
清廷在平定天山北路准噶尔部和天山南路的“回部”之后，随即采取一系列措施，加强清廷对新疆的统治。
首先强化新疆地方的统治机构，乾隆二十七年(1762)设置“总统新疆南北两路事务”的伊犁将军，驻扎伊犁，统辖全疆军政事务。然后在新疆北路设置乌鲁木齐都统和塔尔巴哈台参赞大臣，管辖乌鲁木齐、巴里坤、吐鲁番、塔城诸处军政;又在新疆南路设置喀什噶尔参赞大臣，下辖叶尔羌、和阗、英吉沙尔、乌什、阿克苏、辟展、巴里坤、哈密等处的办事大臣，以及吐鲁番的领队大臣。对于天山南路的“回部”维吾尔族聚居区，仍承袭原有的伯克制，各城仍设阿奇木伯克(即正城主)和伊什罕伯克(即副城主)，但均由参赞大臣奏请皇帝简放，品级自三品至七品不等，管理当地的回城民政事务。
其次，为了发展新疆经济和加强对新疆地区的统治，清廷在新疆各地大力开展屯田。东起巴里坤，西至伊犁河，广泛垦田开荒。早在康熙、雍正年间用兵准噶尔时，即于新疆屯田，乾隆年间，屯田范围日广。据不完全统计，乾隆三十一年(1766)仅新疆绿营军的营屯亩数已达179290 亩;到乾隆四十年(1775)时，仅新疆募民屯垦的户屯亩数已达280253 亩。在大兴屯田的同时，为了繁荣工商业，清廷在阿克苏设铸钱局，铸造“乾隆通宝”铜币，发行新疆各地。
再次，新疆地处西部边陲，交通不便，为了及时传递消息，清廷在天山南北主要交通线普遍设立“军台”。
